Front Immunol 综述︱已上市的新冠疫苗对不同病毒突变株的保护效果分析

撰文︱陈科达，李超男，郭艺凯，方仲表

责编︱王思珍

冠状病毒是自然界中广泛存在的一类病毒，它们通常会导致感冒等呼吸系统疾病，严重感染则会引发严重急性呼吸系统综合征（SARS），中东呼吸系统综合征（MERS）等。新型冠状病毒 （SARS-CoV-2） 是目前已知的第三种人畜共患病冠状病毒。感染者经常出现发烧、咳嗽和疲劳等症状，导致严重的急性呼吸道感染，甚至急性呼吸窘迫综合征。自2019年12月新冠病毒肺炎疫情（COVID-19）爆发以来，民众的健康受到了极大威胁。新冠病毒的传播也对全球范围内的社会稳定与经济发展造成严重破坏。针对新冠疫情，注射新冠疫苗是最经济有效的预防措施。

目前，疫苗的研发几乎涵盖了目前疫苗研究的所有类型，包括灭活疫苗、重组蛋白疫苗、病毒载体疫苗和核酸疫苗（mRNA疫苗/DNA疫苗）。截至2022年4月，已有38种不同类型的新冠疫苗被上市用于接种。然而，由于多方面因素的限制，新冠疫苗的安全性和长期有效性仍面临着诸多挑战。尤其是新冠病毒的不断进化和突变，这些突变株通过逃脱中和抗体或细胞介导的免疫反应，从而在不同程度上影响疫苗效力（VE）。因此，了解现有不同类型新冠疫苗的设计原理以及优缺点，并对已上市的新冠疫苗对不同病毒突变株的保护效果进行评估与分析，对后续新一代的疫苗研究及疫情防控有着重要意义。

2022年4月28日，浙江树人大学树兰国际医学院陈科达和浙江省疾病预防控制中心张严峻研究员团队在《免疫学前沿》（Frontiers in Immunology）上发表了题为“Analysis of the Protective Efficacy of Approved COVID-19 Vaccines Against Various Mutants”的最新综述文章，分析了已上市的新冠疫苗对受关注的突变株（VOCs）的保护效果。临床医学专业在读本科生李超男、郭艺凯和方仲表为该文章的共同第一作者，陈科达、张严峻教授为通讯作者。作者首先对新冠疫苗的研究进展进行了具体描述，包括疫苗的候选靶点、疫苗种类和批次信息进行了分析评价。阐述了新冠病毒系统发育谱系，并介绍了不同突变株刺突蛋白上的突变位点以及跨谱系的突变流行率。在此基础上，本文对已上市的新冠疫苗对VOCs（Alpha、Beta、Gamma、Delta、Omicron）的保护效力进行了归纳分析。最后总结了目前疫苗研发中遇到的挑战并对此提出展望。

一、新冠疫苗的候选靶点

冠状病毒是最大的单正链RNA包膜病毒[1]，主要编码４种结构蛋白：刺突蛋白（S）、核衣壳蛋白（N）、膜蛋白（M）、包膜蛋白（E）。Ｓ蛋白形成三聚体的结构，在病毒表面形成刺突，负责识别并结合宿主细胞表面的受体，介导病毒与宿主细胞的吸附和融合，其以血管紧张素转换酶2（ACE2）作为受体进入细胞引起感染，促进病毒繁殖及发病[2]。因此ACE2受体在人体内的分布及其与S蛋白的亲和性决定了病毒的毒力和传播强度。且Ｓ蛋白携带有Ｂ细胞表位，可以诱导机体产生中和抗体，为机体提供免疫保护。正是因为Ｓ蛋白参与病毒感染，并负责诱导宿主产生免疫应答，所以被认为是疫苗设计的关键靶点。N蛋白形成螺旋状衣壳，保护病毒RNA，在病毒组装的过程中发挥重要作用[3]。研究表明，SARS-CoV的N蛋白可以与患者血清发生反应，并且表达SARS-CoV N蛋白的DNA疫苗可以诱导小鼠产生抗体[4]。虽然蛋白位于病毒内部，抗体反应比较微弱。但也证明了N蛋白可能是疫苗设计的关键靶点。

研究发现，SARS-CoV和SARS-CoV-2在部分Ｔ细胞和Ｂ细胞的基因表位上有高度相似性。如果以这些表位作为疫苗设计的靶点，或许能做到一定的交叉保护，这可能对将来持续突变的病毒形成免疫作用。

二、新冠疫苗的研发进展

截至2022年2月20日，有195种候选疫苗处于临床前开发阶段，144种候选疫苗处于临床开发阶段。涵盖了目前所有的疫苗研究方法，包括灭活疫苗（BBIBP-CorV、CoronaVac）、重组蛋白疫苗（ZF2001、NVX-CoV2373）、病毒载体疫苗（Ad5-nCoV、AZD1222）和核酸疫苗（mRNA-1273、BNT162b）。表1和图1显示了各类疫苗的研发机构和进展情况。

图1 不同种类新冠疫苗的示意图

（图源：Chao-Nan Li et al., Front Immunol, 2022）

表1 已上市的疫苗批次信息

（表源：Chao-Nan Li et al., Front Immunol, 2022）

三、已上市的新冠疫苗对VOCs的保护效力

由于新冠状病毒属于RNA病毒，可助长传播和毒性，使变体逃避先前感染或接种疫苗后产生的免疫力[5]。许多研究已经证明了疫苗具有对不同新冠病毒突变株的保护性免疫反应能力不同，即交叉保护（cross protection）。一般认为，不同基因型或亚型的病毒株具有交叉保护作用。根据研究表明，新冠病毒疫苗的交叉保护作用的表现为同一种疫苗对于新冠不同的突变体的保护效应大部分呈现下降趋势，但仍具有保护作用。

根据世界卫生组织统计，现在被确定为VOCs的新型冠状病毒突变株的有以下五种：Alpha，Beta，Gamma，Delta，Omicron。本文对几种热门的已上市疫苗对VOCs的保护效率进行了详细列表陈述（表2,3）。为了更好地了解VOCs和VOIs的突变背景，作者还收集了位于S蛋白RBD区域内外的主要突变位点信息（图2A,B）。

图2 不同突变株的突变位点示意图。

（图源：Chao-Nan Li et al., Front Immunol, 2022）

表2 已上市的新冠疫苗对VOCs的保护效果

（表源：Chao-Nan Li et al., Front Immunol, 2022）

表3 已上市的新冠疫苗对VOCs的保护效果

（表源：Chao-Nan Li et al., Front Immunol, 2022）

四、目前疫苗生产中面临的挑战

（一）、对于疫苗能否对人群产生广泛的保护这一问题也还待考究。由于免疫衰老，老年人对疫苗接种的反应通常较差。有研究表明，对于老年人的流感疫苗需要特定配方，包括更多的抗原或佐剂。与年轻人相比，流感疫苗对老年人的保护似乎需要更高的中和效价。

（二）、需要关注疫苗免疫后的疾病增强现象，即病毒感染的抗体依赖性增强（ADE）。一些研究显示，在进行了SARS-COV和MERS-COV疫苗免疫后，动物再次暴露在活病毒下，可能加重疾病进程。虽然新冠疫苗接种后尚未发现ADE效应，但后期仍需进一步研究和密切关注。

（三）、在将疫苗投入临床试验之前，需要完成两个重要步骤。首先，疫苗要在适当的动物模型中进行测试，验证其是否具有保护作用。然而，新冠病毒感染的动物模型可能很难建立，病毒不在野生型小鼠中生长，只能在表达人ACE2的转基因动物中诱导轻度疾病。其次，需要对疫苗进行动物毒性测试，这种测试必须以符合药品非临床研究质量管理规范（GLP）的方式进行，通常需要3-6个月才能完成。

（四）、供人类使用的疫苗必须在符合药品生产质量管理规范（GMP）的过程中生产，以确保疫苗的持续质量和安全。这需要专门的设施、训练有素的技术人员、适当的文件以及生产的原材料必须达到GMP标准。而对于许多处于临床前阶段的新冠疫苗来说，这些过程还不完善，必须从头开始建立标准。

（五）、现在还不具备提供足够数量的符合GMP质量疫苗的生产能力。对于现有疫苗平台和基础设施，例如灭活或减毒活疫苗，可以相对容易实现。而对于其他类型的疫苗，如mRNA疫苗，符合GMP生产平台的建立是需要时间的。就流感疫苗来看，即使是欧美发达国家，大规模流行病对于疫苗的需求也远远超过目前生产能力。

五、总结与展望

新冠病毒的不断进化与突变，不仅给疫情防控带来了严重阻碍，也给疫苗研发带来了巨大的挑战和考验。从疫苗的研发的角度来看，我们可以考虑多靶点联合疫苗的可能性，在佐剂研究方面取得突破，以提高疫苗的效力，延长其半衰期。例如，美国的Novavax公司在不久前开展了对于流感和新冠联合疫苗的临床研究有望将新冠疫苗、流感疫苗以及佐剂或疫苗增强剂进行组合，成为一种同时针对流感和新冠的疫苗[6]。此外，英国公共卫生部报道了不同种类的疫苗可以在极其罕见的情况下混合使用[7]。在这种情况下，由于两种疫苗都是基于S蛋白使机体产生免疫反应，第二种疫苗可能有助于增强第一种疫苗的保护效力。同时，通用疫苗的研发也将帮助人们应对未来的疫情。目前，几项新的研究表明，一种可以对抗新型冠状病毒和新变种并保护人们免受未来大流行病原体侵袭的“通用”疫苗可能很快就会推出，几家公司正在“合同阶段”开发这种疫苗。其优势在于，只要新冠病毒基因组完成测序，并有明显的蛋白质作为靶点，疫苗就可以迅速适应新病毒[8, 9]。从新冠病毒基因组研究的角度来看，科研人员还可以收集已知的各种变异新冠株基因组并整理出谱系关系，搭建出新冠病毒演化的大体框架，对理解病原体变异规律、新冠流行病学追踪、预测病毒的演化方向有重要意义。例如，针对目前Delta株逐渐成为优势变种的趋势，专门研发针对该突变株的疫苗是有必要的。

综上所述，新冠疫苗的研制仍面临着巨大的挑战，还需要全球科研人员的不懈努力。此外，要在短时间内开发、测试、生产和分发疫苗，需要制药公司、政府、监管机构和世界卫生组织之间的密切协调，以便更快、更科学、更准确地应对疫情。

原文链接：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.804945/full

通讯作者陈科达（前排左一），第一作者李超男（前排左二）

（照片提供自：浙江树人大学树兰国际医学院陈科达团队）

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作者简介（上下滑动阅读）  

通讯作者之一张严峻，浙江省疾控中心微生物所所长，长期从事病原微生物检测和研究，2020年联合科兴生物共同研发新冠灭活疫苗，荣获全国抗击新冠肺炎疫情先进个人。

通讯作者之一陈科达，浙江树人大学树兰国际医学院教授，浙江大学传染病诊治国家重点实验室和浙江省疾控中心外聘专家。先后师从毛江森院士和李兰娟院士从事新突发传染病诊断、疫苗及药物研究。与国内多家企业合作研发诊断试剂、生物反应器大规模表达抗体和疫苗制备。合作联系方式：[e-mail]。

第一作者李超男，浙江树人大学树兰国际医学院临床医学专业本科在读。

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参考文献（上下滑动查看）  

[1] Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J, Xu M, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020;30:269-71.

[2] Rabaan AA, Al-Ahmed SH, Haque S, Sah R, Tiwari R, Malik YS, et al. SARS-CoV-2, SARS-CoV, and MERS-COV: A comparative overview. Infez Med. 2020;28:174-84.

[3] Hussein HA, Hassan RYA, Chino M, Febbraio F. Point-of-Care Diagnostics of COVID-19: From Current Work to Future Perspectives. Sensors (Basel). 2020;20.

[4] Stern-Ginossar N, Kanneganti T-D, Cameron CE, Lou Z, Cherry S, Abraham J, et al. Rising to the challenge of COVID-19: Working on SARS-CoV-2 during the pandemic. Mol Cell. 2021;81:2261-5.

[5] Forni G, Mantovani A. COVID-19 vaccines: where we stand and challenges ahead. Cell Death Differ. 2021;28:626-39.

[6] Novavax may combine the flu and COVID-19 vaccines together.

[7] Hoffmann M, Krüger N, Schulz S, Cossmann A, Rocha C, Kempf A, et al. The Omicron variant is highly resistant against antibody-mediated neutralization–implications for control of the COVID-19 pandemic. 2021.

[8] Vangelista L, Secchi M. Prepare for the Future: Dissecting the Spike to Seek Broadly Neutralizing Antibodies and Universal Vaccine for Pandemic Coronaviruses. Front Mol Biosci. 2020;7:226.

[9] Har-Noy M, Or R. Allo-priming as a universal anti-viral vaccine: protecting elderly from current COVID-19 and any future unknown viral outbreak. J Transl Med. 2020;18:196.

制版︱王思珍

本文完